早前报道，2020年5月29日，和黄中国医药科技有限公司宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理其研发的MET抑制剂沃利替尼（savolitinib，HMPL-504，AZD-6094）的新药上市申请，用于治疗MET外显子14跳变的非小细胞肺癌（NSCLC）。这是国内首个申报上市的MET抑制剂，也是沃利替尼（savolitinib）的全球首个新药上市申请。
沃利替尼（savolitinib）是由和黄中国自主研发的高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂（IC50 4nM），拥有全球知识产权，全球开发中的适应症包括多种c-Met异常的实体瘤，如非小细胞肺癌，肾癌，胃癌及结直肠癌等。
和黄中国与阿斯利康在2011年就沃利替尼签订了全球专利许可、合作开发及商业化协议。根据协议,和记黄埔医药负责中国市场研发,，阿斯利康将负责沃利替尼在全球其它国家和地区的开发并承担所有研发费用。
这是中国制药公司研发的小分子创新药物第一次以许可证转让方式参与跨国药企合作。
沃利替尼（savolitinib，HMPL-504，AZD-6094）
2020年5月29日和黄中国于美国临床肿瘤学会（ASCO）2020年线上年会发布了正在进行的中国II期临床试验结果。沃利替尼单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者，显示出颇具前景的的抗肿瘤活性及可接受的耐受性：
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截止2020年3月31日，49.2%的可评估疗效的患者出现确认缓解，93.4%的疗效可评估患者中观察到疾病控制。
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缓解持续时间（“DoR”）、无进展生存期（“PFS”）和总生存期（“OS”）数据尚未成熟。中位DoR为9.6个月（95%置信区间[“CI”] 5.5–未达到[“NR”]），成熟率为40%。
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中位PFS为6.9个月（95% CI 4.2–19.3），成熟率为50%。中位OS为14.0个月（95% CI：9.7–NR），成熟率为46%。在该分析中，各亚组的疗效观察结果一致。
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沃利替尼在携带MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者中具有可接受的安全性，因不良事件（“AE”）而中止治疗的发生率低至14.3%。
MET14 号外显子跳跃突变与肿瘤
MET异常
MET 14 号外显子周围剪接位点的突变类型（上游端（c.2888）突变主要影响剪接受体位点，下游端（c.3088）突变影响剪接供体位点）
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2014 年美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas，TCGA）通过对 230 例肺腺癌的 mRNA 和 DNA 高通量测序结果进行序列比对分析，发现约 4% 的肺腺癌存在 MET 14 号外显子跳跃突变（MET exon14 skipping mutation）。
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之后发现， NSCLC 中MET 14 号外显子的剪接位点突变率为 3%～4%，肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）中突变率更是高达 4.9%～31.8% 。另外其他癌症类型如胃癌（7.1%），结直肠癌（0-9.3%），脑胶质瘤（0.4%）都发现了MET基因的14号外显子跳跃式突变。
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而在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中，大约有50%是T790M突变的，另有约20%的患者为c-MET扩增。这些发现，使得c-MET成为了研究人员开发癌症（尤其是非小细胞肺癌）靶向药物的热门靶点之一。
MET14 号外显子跳跃突变激活机制——减少降解，增加MET蛋白稳定性
MET 14 号外显子跳跃突变的发生机制示意图
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MET 14 号外显子编码的近膜结构域是 MET 的关键负性调控区，包含一段半胱天冬酶裂解序列（ESVD1002）和一个 E3 泛素连接酶 c-CbI 酪氨酸结合位点Y1003。
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MET 14 号外显子两侧剪接供体及受体位点的突变都可能导致 MET 基因转录后前 mRNA 的剪接过程中 14 号外显子随其两端的内含子一同被剪接，从而产生缺少 MET 14 号外显子的成熟 mRNA，通过核糖体翻译产生缺少近膜结构域的 47 个氨基酸序列的 c-MET 蛋白，即 Y1003 和 c-Cbl 结合位点缺失的截短型 MET 受体，也即 MET 14 号外显子跳跃突变。
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而该突变使得 c-Cbl 无法结合 c-MET 蛋白，将导致 c-MET 蛋白的泛素化和蛋白降解受限，增加 c-MET 蛋白的稳定性，引起 MET 下游信号的持续激活，最终成为致癌因子，导致肿瘤发生。
其他MET抑制剂
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2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准全球首个MET抑制剂Tepotinib上市，来自德国默克公司。 -
2020年5月6日，美国FDA加速批准诺华制药研发的MET抑制剂Capmatinib（卡马替尼）上市。
来源：医药观澜（不完全统计，早前资料）
沃利替尼（savolitinib）研发时间轴
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2011年下半年，沃利替尼(volitinib)准备Ⅰ期临床。
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2011年12月，和记黄埔医药与阿斯利康宣布合作开发沃利替尼。首付款2000万美元，未来研发成功，阿斯利康将向和黄支付1.2亿美元及市场分成。这是中国生物科技公司发现的进入临床阶段的小分子创新药物第一次以许可证转让方式参与跨国药企合作。
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2012 年 10 月，ArQuele 的 c-Met 小分子抑制剂 tivantinib（ARQ197）针对非小细胞肺癌的Ⅲ 期试验失败。
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2012年2月在澳洲开展I期临床试验的同时，向中国国家药监总局递交了中国新药临床试验(IND)申请，
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2013 年 1 月，tivantinib （（ARQ197））针对直肠癌的Ⅱ期试验失败。
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2013年6月启动了中国I期临床试验。
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2014 年3 月，罗氏/基因泰克的 Met 受体单抗 onartuzumab（MetMab）针对非小细胞肺癌Ⅲ期试验失败。
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2014年4月，阿斯利康公布沃利替尼针对PRCC的全球Ⅱ期临床试验方案。这是中国生物科技公司发现的小分子创新药物首次进入全球Ⅱ期临床试验。
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2014年5月30日至6月3日：和记黄埔在美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）2014年会上公布了沃利替尼的I期临床试验的结果
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2015年ASCO大会上报告了沃利替尼和奥希替尼联合用药治疗伴有EGFR突变的肺癌患者的多臂Ib期临床试验结果（TATTON研究）。
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2016年阿斯利康与和记黄埔医药启动了沃利替尼以EGFR突变非小细胞肺癌为适应症的全球II期临床试验。
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2016年ASCO大会上报告了沃利替尼联合吉非替尼治疗EGFR-TKIs治疗后进展的NSCLC患者的Ib期临床试验结果。
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2017年初和记黄埔医药宣布在中国正式启动沃利替尼以局部晚期或转移性肺肉瘤样癌（PSC）为适应症的Ⅱ期临床研究。
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2019年3 月 29 日-4 月 3 日，陆舜教授在2019 年美国癌症研究协会（AACR）年会上口头汇报了沃利替尼治疗 MET 外显子 14 跳变的肺肉瘤样癌（PSC）及其他类型非小细胞肺癌(NSCLC)的研究结果。这是中国创新药物临床研究首次登上AACR的讲台，并获得了在Plenary Session（大会主会）进行报告的殊荣。
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2020年5月29日，和黄中国医药科技有限公司宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理其研发的MET抑制剂沃利替尼（savolitinib，HMPL-504，AZD-6094）的新药上市申请。
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2021年6月22日，NMPA批准和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）在中国上市。
参考文献
Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 SkippingMutations. CurrTreat Options Oncol. 2020;21(4): 33.
Impaired c-Met Receptor Degradation Mediated by MET Exon 14 Mutations inNon-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(8): 879-881.
Exon 14 Deleted MET Receptor as a New Biomarker and Target inCancers. J Natl Cancer Inst. 2017;109(5).
METAmplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique MolecularSubgroups of Non-Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis. Clin CancerRes, 2016, 22(12): 3048-3056.
Moleculardiagnostic assays and clinicopathologic implications of MET exon 14 skippingmutation in non–small-cell lung cancer. Clinical lung cancer. 2019;20(1):e123-e132.
